嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T cell)是一种革命性的过继性细胞治疗肿瘤的方法。其基本原理是在体外将患者自身的T淋巴细胞加装一个靶向肿瘤细胞表面分子的“探测器”,这些装上“GPS”的T淋巴细胞可以特异性识别和杀伤肿瘤细胞,通过将这些细胞在体外修饰扩增后回输到患者体内可以达到控制和杀伤肿瘤的目的。

2013年以CAR-T技术为代表的肿瘤免疫疗法被美国《Science》杂志评为年度十大科技突破之首。2014年多项临床试验结果显示CAR-T治疗晚期急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)临床研究中已达到90%的完全缓解率(完全缓解5年不复发即为临床治愈)。

发展历程及临床进展

  • 1990年

    伊萨哈和罗森博格用一种模块设计的方式构建了第一代的CAR-T细胞。

  • 1998年

    2代CAR-T细胞被设计出来并开始临床前实验。

  • 2006年

    1代CAR-T细胞用于临床试验治疗肾细胞癌和卵巢癌,结果没有临床反应和CAR-T细胞难以存活。

  • 2012年

    CarlJune成功用二代CAR-T技术治疗包括Emily Whitehead在内的白血病患者,取得令人震惊的疗效。

  • 2013年

    以CAR-T技术为代表的肿瘤免疫疗法被Science杂志评为年度十大科技突破之首。

  • 2014年

    7月FDA授予Novartis的CAR-T疗法CTL019突破性疗法认定。

    11月FDA又授予Juno的CAR-T疗法JCAR015突破性疗法认定。

  • 2015年

    Novartis在57届ASH会议上诺华宣布CAR-T细胞疗法CTL019的2期临床59例复发或难治性急性淋巴细胞白血病儿童或年轻成年患者中取得了难以置信的93%完全应答率。

    Cellectis公司成功进行了全球第一例异体CAR-T治疗CD19阳性ALL的临床试验。

  • 2016年

    KITE Pharma宣布公司向FDA递交了CAR-T疗法KTE-C19的滚动新药申请,用于不适合自体干细胞移植的复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。

    诺华公布在输入CTL019的6个月之内,患者总生存率为89%,且有60%的患者病情不会复发。因此,Novartis计划在明年年初向FDA提交CTL019生物制品许可申请。

    Adaptimmune的NY-ESO CAR-T疗法治疗滑膜肉瘤被FDA授予突破性疗法认定。

    12月,美国国会表决通过《21世纪治愈法案》(21th Century Cures Act)通过增加投入鼓励医学研究与创新,改革美国药品注册审评机制与监督法规,以加快创新药物研发与临床使用。法案通过之后,CBER根据第3033条要求制定了“再生医学先进疗法”(Regenerative Medicine Advanced Therapy,RMAT)认定计划,旨在更为高效的加快创新性再生医学治疗方法的审评,促进有潜力的救命产品的及时获批。

  • 2017年

    国内:目前已有四种CAR-T细胞治疗产品被CFDA正式受理,其中南京传奇生物科技有限公司已收到由CFDA授出的有关LCAR-B38MCAR-T用于自体回输的临床试验批件。

    12月18日,国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(实行)》,进一步规范和指导了按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作

    12月21日,国家食品药品监督管理总局发布了 《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》,对加强药品注册管理,加快具有临床价值的新药的研发上市提供了指导性的意见。

    国际:6月1日,在加拿大蒙特利尔会场,国家食药总局(CFDA)正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员,表明中国的药品监管体系已经真正融入国际社会认可的监管体系中。

    8月30日,FDA批准诺华(Novartis)的CAR-T疗法KYMRIAH(tisagenlecleucel)上市,用于治疗难治性或复发性儿童、青少年(2-25岁)B细胞型急性淋巴性白血病(ALL)。

    10月18日,FDA批准凯特(Kite Pharma)的CAR-T疗法YESCARTA(axicabtagene ciloleucel)上市,用于治疗复发性或难治性成人特定类型大B细胞淋巴瘤。

CAR-T在实体肿瘤治疗方面的主要挑战

靶点问题:较难在癌细胞表面发现肿瘤特异性抗原;

副作用问题:绝大多数靶向肿瘤相关抗原,其在正常细胞属较低剂量表达,极易产生on-target off tumor的副作用;

微环境问题:肿瘤微环境对T细胞功能的抑制,e.g. PD-1;

异质性问题:实体瘤有较强的异质性;

安全性问题: 炎症因子风暴(CRS), 如脑水肿; 神经毒性。

复发问题:e.g. Ab上鼠源序列影响CAR的活性和在体内的生存期。

政策法规

2017年12月18日,国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,进一步规范和指导了按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作。

2017年12月21日,国家食品药品监督管理总局发布了《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》,对加强药品注册管理,加快具有临床价值的新药的研发上市提供了指导性的意见。

2017年6月1日,在加拿大蒙特利尔会场,国家食药总局(CFDA)正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员, 表明中国的药品监管体系已经真正融入国际社会认可的监管体系中。

细胞技术及产业被列入“十三五规划纲要”、“健康中国2030”、“生物产业十三五规划”和“十三五医药工业发展规划指南“等中央和国务院文件中大力支持

2017年10月8日,中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,这是一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件,具有里程碑意义

2017年10月23日,国家食药监总局CFDA出台了《药品注册管理办法(修订稿)》征求意见中明确细胞治疗类产品按治疗用生物制品进行申报

2017年12月,国家食药监总局CFDA正式出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行),细胞产品未来将按照药物进行监管

2018年6月,中国食品药品检定研究院发布了关于《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》,为我国CAR-T细胞产品的质量控制研究及非临床评价研究提供更加具体的技术指导

2018年,国家新药审评中心CDE陆续出台了注册申报评审的细节文件:《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》、《非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考》、《当前对CAR-T类产品非临床研究与评价的一些考虑》和《细胞治疗产品临床技术审评考虑》等。